음주로 활성산소(ROS)가 발생해 간세포 사멸과 염증 반응을 유발한다는 새로운 분자 메커니즘과 간세포가 신경계의 시냅스처럼 신호를 주고받는 '유사 시냅스(pseudosynapse)'를 형성해 염증을 유도하는 '새로운 신경학적 경로'가 국내에서 세계 최초로 규명됐다.
KAIST는 의과학대학원 정원일 교수 연구팀이 서울대 보라매 병원 김원 교수 연구팀과의 공동연구를 진행해 음주에 따른 간 손상 및 염증(알코올 지방간염)의 발생 기전을 분자 수준에서 규명해 알코올 간 질환의 진단과 치료에 단서를 제시했다고 17일 밝혔다.
공동연구팀은 만성 음주 시 '소포성 글루탐산 수송체(VGLUT3)'의 발현 증가로 글루탐산이 간세포에 축적되며, 이후 폭음으로 간세포 내 칼슘 농도가 급격히 변화하면서 글루탐산 분비를 유도한다는 사실을 확인했다.
또 분비된 글루탐산은 간 안에 상주 대식세포인 쿠퍼세포의 글루탐산 수용체(mGluR5)를 자극해 활성산소 생성을 유도, 간세포 사멸과 염증 반응으로 이어지는 병리적 경로를 형성한다는 사실을 밝혀냈다.
아미노산의 일종인 글루탐산은 뇌와 간을 포함한 다양한 조직에서 세포 간 신호전달, 단백질 합성, 에너지 대사 등에 관여한다.
다만 지나치게 많을 때는 신경세포가 과흥분해 세포 손상 또는 사멸하게 한다.
이번 연구는 음주 때 간에서 간세포와 쿠퍼세포가 일시적으로 신경계에서만 관찰되던 시냅스와 비슷한 구조인 유사 시냅스를 형성해 신호를 주고받는 현상을 처음으로 규명했다는 데 의의가 있다.
유사 시냅스 혹은 대사 시냅스(metabolic synapse)는 음주로 간세포가 팽창(ballooning)되면서 쿠퍼세포와 물리적으로 밀착될 때 형성된다.
즉 손상된 간세포가 단순히 사멸하는 것이 아니라 인접한 쿠퍼세포에 신호를 보내 면역 반응을 유도할 수 있다는 게 공동연구팀의 설명이다.
이러한 발견은 말초 장기에서도 '세포 간 밀접한 구조적 접촉을 통해 신호전달이 가능하다'는 새로운 패러다임 제시를 가능케 한다.
또 단순한 간세포 손상을 넘어 알코올로 손상된 간세포가 능동적으로 대식세포를 자극해 간세포의 사멸을 통한 재생을 유도하는 '자율 회복기능'이 존재한다는 것을 확인케 한다.
실제 공동연구팀은 글루탐산 수송체, 글루탐산 수용체 및 활성산소 생성 효소(NOX2)를 유전적 또는 약리적으로 억제했을 때 알코올을 매개로 간이 손상되는 것을 일부 억제할 수 있다는 사실을 동물 모델을 통해 입증했다.
또 알코올성 간 질환 환자의 혈액과 간 조직을 분석해 해당 메커니즘이 임상적으로도 적용될 수 있음을 제시했다.
정원일 교수는 "공동연구팀이 밝혀낸 연구 결과는 향후 알코올 지방간염의 발병 초기 단계에서 진단용 또는 치료를 위한 새로운 분자 표적으로 활용될 수 있다"고 말했다.
한편 이번 연구는 과학기술정보통신부의 재원으로 한국연구재단 글로벌 리더연구, 중견연구자사업 및 바이오·의료기술개발사업의 지원을 받아 수행됐다.
KAIST 의과학대학원 양경모 박사(현 여의도 성모병원)와 김규래 박사과정생이 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 서울대 보라매병원 김원 교수 연구팀과 함께 진행됐다.
연구 결과(논문)는 지난 1일 국제 학술지 '네이처 커뮤니케이션즈'에도 출판됐다.
대전=정일웅 기자 jiw3061@asiae.co.kr
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